Una mutazione genetica a rischio di morte improvvisa è stata scoperta nella popolazione di Caposele, un paesino di poco più di 3.200 anime in provincia di Avellino. Per circa 2 anni la località campana è stata un laboratorio a cielo aperto, teatro di un programma di screening che ha coinvolto 234 abitanti appartenenti a un unico albero genealogico.
L’analisi ha permesso di individuare nel gene Lmna una mutazione “mai descritta prima”, battezzata c.208del, “associata a una forma grave di cardiomiopatia e a manifestazioni neuromuscolari più lievi, ma clinicamente rilevanti”, descrivono gli autori dello studio pubblicato sul ‘Journal of the American College of Cardiology Advances (Jacc): Heart Failure’. A firmare il lavoro un gruppo di genetisti, cardiologi e neurologi dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano. Gli scienziati hanno identificato 30 portatori della nuova mutazione (pari al 12,8% del campione esaminato), di cui il 100% presentava anomalie cardiache in molti casi non note e quindi non trattate, e circa il 43% segni di coinvolgimento neuromuscolare.
La Storia della Scoperta e la “Paziente Zero”
La storia dello studio-rivelazione comincia nel 2021, quando una giovane donna si presenta al San Raffaele nell’ambulatorio del cardiologo e aritmologo Simone Sala, riferendo alcuni episodi di alterazione lieve del ritmo cardiaco. A preoccupare il medico è però la lunga storia familiare di morti improvvise riportate dalla paziente: parenti giovani, apparentemente sani, colpiti da arresti cardiaci senza spiegazione. “Mi si accese così una lampadina – racconta lo specialista – Non era solo un’aritmia: c’era qualcosa che sembrava ricorrere nella famiglia di questa paziente, e questo qualcosa andava capito in fretta”.
Dalle caratteristiche delle alterazioni cardiache della giovane, Sala sospetta una forma di laminopatia. Le laminopatie sono malattie causate da mutazioni del gene Lmna, che si manifestano con sintomi molto diversi, tra cui appunto anomalie cardiache e neuromuscolari. Grazie all’intuizione del cardiologo, sulla paziente scatta dunque l’indagine genetica che conferma l’ipotesi: la giovane è portatrice di una mutazione del gene Lmna, ma nuova, sconosciuta prima d’allora. La ‘paziente 0’ era stata trovata.
Dal suo caso è partita una campagna di screening genetico-clinico iniziata nel 2022 e conclusa nel giugno 2024, portata avanti grazie alla straordinaria partecipazione della comunità civile e medica locale, spiegano dal San Raffaele. Sette gli specialisti dell’ospedale ‘registi’ del maxi-progetto, guidati da Sala in collaborazione con Stefano Previtali, neurologo dell’IRCCS e associato all’università Vita-Salute San Raffaele, e con Chiara Di Resta, docente dell’ateneo e ricercatrice dell’Unità di Genomica per la diagnosi delle patologie umane del San Raffaele. “In alcuni soggetti” portatori della mutazione diagnosticati grazie allo studio, riporta l’ospedale, “la diagnosi precoce ha consentito interventi tempestivi salvavita, come l’impianto di un defibrillatore o l’indicazione al trapianto di cuore”.
Dall’Albero Genealogico all’Intelligenza Artificiale
La prima a beneficiare della scoperta è stata proprio la donna che l’ha resa possibile. Poiché “questa mutazione c.208del comporta un rischio elevato di aritmie maligne e morte improvvisa – sottolinea Di Resta – il nostro primo obiettivo era chiaramente proteggere la paziente”. A scopo preventivo, Sala le ha impiantato un defibrillatore che si è poi rivelato determinante per salvare la vita della giovane, colpita da arresto cardiaco pochi mesi dopo.
Successivamente un secondo paziente originario di Caposele, con una storia personale nota per aritmie cardiache severe, si è rivolto al cardiologo riferendo episodi di morti improvvise e casi familiari segnati da zoppia. Anche lui è risultato portatore della mutazione c.208del. L’uomo raccontò inoltre di avere ‘disegnato’ insieme al cugino, e con la collaborazione dell’intera comunità e di discendenti di caposelesi emigrati anche in America, un albero genealogico digitale di Caposele con quasi 3mila soggetti, recuperando notizie da fonti parrocchiali, atti notarili del passato e strumenti open source, per risalire così a un unico antenato nato nel 1689 e riscrivere 12 generazioni di storia familiare.
Anche sulla base delle ricostruzioni genealogiche di Caposele, l’équipe del San Raffaele ha potuto individuare le persone viventi possibili portatrici della nuova mutazione. Sfruttando la caratteristica autosomico-dominante di c.208del, in virtù della quale basta ereditare una sola copia del gene alterato per sviluppare la malattia, il gruppo ha identificato precocemente i soggetti a rischio e li ha invitati a sottoporsi agli screening genetici e clinici, che in alcuni casi sono stati appunto fondamentali per intervenire tempestivamente e prevenire esiti infausti.
Il lavoro di ricerca ha ‘arruolato’ anche l’intelligenza artificiale. Per ottimizzare la selezione e la valutazione dei portatori della mutazione Lmna, è stato infatti utilizzato un algoritmo di AI che ha permesso di predire lo stato genetico dei partecipanti a partire da dati biometrici, elettrocardiogramma ed ecocardiografie, raggiungendo fino al 90% di accuratezza nella predizione. Questo approccio innovativo ha migliorato l’efficacia dello screening e la gestione personalizzata dei pazienti – evidenziano gli esperti – supportando la diagnosi precoce e le decisioni cliniche in un contesto di isolamento genetico unico come quello di Caposele. “La risposta della comunità è stata straordinaria: oltre il 90% delle persone rintracciate ha aderito volontariamente – rimarcano dall’IRCCS del Gruppo San Donato – contribuendo a realizzare uno degli screening genetici più estesi mai effettuati in un contesto di isolamento geografico nel Sud Italia”.
La Nuova Mutazione c.208del: Effetti e Implicazioni
Ma cosa provoca esattamente la nuova mutazione genetica scoperta sull’asse Milano-Caposele? Per spiegarlo i ricercatori partono dalla biologia. Ci sono proteine dette lamine – illustrano – che sono fondamentali per la struttura e la stabilità delle cellule perché formano lo ‘scheletro interno’ del nucleo, deputato a proteggere il materiale genetico e a regolarne molte funzioni. Le mutazioni a carico del gene Lmna, che fornisce le istruzioni per produrre le lamine, sono di vari tipi: determinano la famiglia di malattie denominate laminopatie, e possono anche essere responsabili di patologie rare e gravi come la progeria di Hutchinson-Gilford che causa invecchiamento precoce fin dall’età pediatrica. Oltre alla progeria, le laminopatie comprendono cardiomiopatie familiari, distrofie muscolari e altre forme neuromuscolari complesse.
“La nuova mutazione del gene Lmna identificata nel nostro studio – approfondisce Di Resta – consiste nella delezione di una singola base del DNA, che può portare alla sintesi di una proteina non funzionale. Questo provoca una fragilità strutturale delle cellule, che nel tempo può tradursi in una cardiomiopatia dilatativa: il cuore si dilata, perde forza nella contrazione con relativa alterazione del sistema di conduzione elettrico”. Non a caso, continua Sala, “in tutti i portatori della nuova mutazione abbiamo osservato un coinvolgimento cardiaco le cui manifestazioni iniziali possono essere lievi e sottostimate, con il rischio però di un peggioramento repentino. Queste alterazioni cardiache possono infatti comprendere disturbi nel modo in cui il cuore trasmette gli impulsi elettrici, senza causare iniziali sintomi evidenti, ma instaurando poi una vera e propria aritmia cardiaca severa”. Inoltre “la nuova mutazione, pur risultando principalmente in malfunzionamenti cardiaci – precisa Previtali – determina anche un coinvolgimento neuromuscolare in circa il 40% dei portatori, con un’ampia gamma di gravità e insorgenza”.
“In un’epoca in cui la ricerca sembra appannaggio esclusivo dei laboratori – commentano Sala, Previtali e Di Resta – l’esperienza di Caposele ribalta la prospettiva: qui la scienza è nata dalla popolazione, grazie alla grande determinazione e collaborazione di una comunità intera. È stato l’incredibile lavoro di ‘memoria collettiva’ dei caposelesi a fornire la base per il tracciamento genetico. Famiglie intere si sono riunite per sottoporsi ai test, confrontarsi con i medici, comprendere rischi e opportunità di questa indagine. Questo modello di ‘citizen science’ – in cui cittadini, clinici e ricercatori collaborano alla pari – ha dimostrato che la conoscenza, quando condivisa, può generare un impatto reale. Il contributo della comunità non è stato solo logistico o numerico, ma profondamente umano: ha reso possibile un nuovo modo di fare medicina, fondato sulla fiducia, sull’identità e sulla memoria di un territorio”.
